Studija validacije životnog vijeka čišćenja ultrafiltracijskih kazeta
Studija validacije životnog vijeka čišćenja ultrafiltracijskih kazeta
"Cleaning Lifetime Validation of Ultrafiltration (UF) Cassette" je ključno područje fokusa i aktivnost validacije u biofarmaceutskoj proizvodnji. Njegov primarni cilj je utvrditi može li kazeta održati svoje očekivane performanse i zahtjeve kvalitete proizvoda nakon višestrukih ciklusa korištenja i čišćenja.
Za validaciju čišćenja i validaciju životnog vijeka ultrafiltracijskih kazeta, i FDA SAD-a i Kineska nacionalna uprava za medicinske proizvode (NMPA) imaju stroge regulatorne zahtjeve. Regulatorne agencije u različitim zemljama daju jasna očekivanja sukladnosti u pogledu studija vijeka trajanja kazete (uključujući životni vijek čišćenja i radni vijek). Iako se formulacija može razlikovati među GMP regulatornim tijelima diljem svijeta, njihova zabrinutost je vrlo dosljedna-usmjerena na to predstavlja li opetovana uporaba opreme potencijalni rizik za kvalitetu proizvoda.
Čišćenje ultrafiltracijskih kazeta ima za cilj uspostaviti ponovljiv i robustan proces. Njegovo značenje leži u uklanjanju kontaminanata i sprječavanju unakrsne-kontaminacije, održavanju fluksa i prinosa te sprječavanju mikrobiološke kontaminacije. Putem ovih mjera, čišćenje kazete pomaže u osiguravanju kvalitete proizvoda i performansi procesa uz maksimiziranje vijeka trajanja kazete.
Za učinkovito čišćenje kasete potrebno je slijediti sustavan pristup u četiri-koraka:
Razviti znanstveno utemeljenu metodu čišćenja.
Uspostavite detaljan protokol čišćenja i standardizirani operativni postupak na temelju metode.
Provjera izvedivosti i ponovljivosti protokola i postupka kroz aktivnosti validacije.
Kontinuirano provodite validirani protokol u proizvodnji, dok nadzirete i procjenjujete kritične parametre kako biste osigurali da proces čišćenja ostaje pod kontrolom.
Standardni postupak čišćenja za TFF kasete može se sažeti kao:
pufersko ispiranje → ispiranje vodom → tretman sredstvom za čišćenje → ispiranje vodom.
U bioprocesnom čišćenju opreme, najčešće korištena sredstva za čišćenje uključuju natrijev hidroksid (NaOH), natrijev hipoklorit (NaClO) i kiseline (kao što su fosforna kiselina, dušična kiselina i klorovodična kiselina).
Natrijev hidroksid (NaOH) na 0,1–0,5 N, 30–50 stupnjeva, tijekom 30–60 minuta, učinkovito hidrolizira proteine i saponificira lipide, ali je manje učinkovit na polisaharide i stanične ostatke. Njegova učinkovitost čišćenja može se lako provjeriti praćenjem pH.
Natrijev hipoklorit (NaClO) pri pH 9-10, slobodni klor 250-500 ppm ili 0,1 N, 30-50 stupnjeva, za isto vrijeme, može oksidirati gotovo sve organske spojeve i stanične ostatke. Učinkovitost čišćenja može se provjeriti pomoću kolorimetrijskih testova ili sličnih metoda.
Kisela sredstva za čišćenje na 0,1 N, 30-50 stupnjeva, 30-60 minuta, uglavnom se koriste za hidrolizu nukleinskih kiselina i otapanje anorganskih soli. Prije čišćenja kiselinom potrebno je ukloniti biološke ostatke. Njihova učinkovitost također se može lako provjeriti pH mjerenjem.
Prema -zahtjevima za procjenu čišćenja nakon upotrebe, normaliziranu vodopropusnost (NWP) membrane ili sustava treba usporediti prije i nakon upotrebe. Ako se NWP nakon uporabe smanji za više od20%u usporedbi s početnim NWP-om (tj. oporavak je ispod80%, dok bi cilj trebao bitiviše od 90%), potrebno je razmotriti dodatno čišćenje. Mjere mogu uključivati povećanje-koncentracije sredstva za čišćenje, produljenje trajanja čišćenja, podizanje temperature čišćenja ili zamjenu otopine za čišćenje.
Nakon čišćenja, uzorke treba prikupiti i sa strane retentata i sa strane permeata i testirati na više parametara, uključujućiukupni organski ugljik (TOC), endotoksin, mikrobne granice, ukupne bjelančevine, ostaci proizvoda (ELISA), HPLC analiza, kao iprovodljivostipH. Ovi testovi pružaju sveobuhvatnu procjenu učinkovitosti čišćenja i statusa sustava. TOC i NWP su među najučinkovitijim alatima za procjenu učinka čišćenja.
Primjer parametara praćenja i kriterija prihvaćanja za validaciju čišćenja TFF kasete i ocjenu učinkovitosti rutinskog čišćenja
Kako bi ispunili regulatorne zahtjeve i osigurali stabilne performanse TFF kazeta u stvarnim procesima, tvrtke moraju uspostaviti ispravan dokumentacijski sustav i razviti znanstveno utemeljen i izvediv plan provjere valjanosti.
Dokumentacijski sustav:
Protokol doživotne studije kasete:Uključuje dizajn studije, maksimalan broj upotreba i povezane kriterije ocjenjivanja.
Čišćenje-zapisa simulacije ciklusa:Stvarni podaci o protoku i učinku prikupljeni iz ponovljenih ciklusa čišćenja.
Izvješće o provjeri valjanosti čišćenja:Rezultati TOC-a, vodljivosti, ostataka sredstava za čišćenje i drugih relevantnih testova.
Izvješće studije kompatibilnosti materijala:Stabilnost materijala kazete u uvjetima kao što su izloženost NaOH, povišene temperature itd.
Dnevnik korištenja:Slijedivi zapisi o korištenju kaseta, uključujući broj ciklusa.
Kriteriji za odlazak u mirovinu:Jasno definirani pragovi performansi pri kojima se kazeta mora staviti izvan upotrebe.
Doživotni plan provjere valjanosti:
Definirajte maksimalni broj ciklusa korištenja, koji se obično utvrđuje na temelju zahtjeva procesa ili preporuka dobavljača, a podupire ga konzervativna procjena i odgovarajući podaci o validaciji.
Navedite postupak čišćenja, uključujući vrstu i koncentraciju sredstava za čišćenje, temperaturu i trajanje čišćenja, redoslijed čišćenja i korake ispiranja, kao i interval između ciklusa čišćenja.
Uspostavite ključne parametre za praćenje izvedbe, kao što su normalizirana propusnost vode (NWP), stopa zadržavanja proteina, transmembranski tlak (TMP), ispitivanje integriteta i ostaci mikroba/endotoksina.
Kontinuirano procjenjujte kemijsku kompatibilnost, praćenje materijala kasete radi znakova propadanja. Tehnike kao što su FTIR ili SEM mogu se koristiti za procjenu materijalnih promjena, zajedno s procjenom ekstrahiranih i ispražnih tvari kada je to prikladno.
Validirajte reziduale, uključujući testiranje posljednjeg ispiranja na pH, vodljivost i ukupni organski ugljik (TOC) kako bi se osiguralo potpuno uklanjanje sredstava za čišćenje, kao i provođenje mikrobnog i endotoksinskog testiranja.
Ključni pokazatelji za provjeru životnog vijeka kasete za ultrafiltraciju:
