Pregled procesa pripreme za proizvodnju lijeka ADC
Prema najnovijim podacima o globalnom opterećenju rakom za 2020. godinu koje je objavila Međunarodna agencija za istraživanje raka (IARC) Svjetske zdravstvene organizacije (WHO), Kina je postala prava "zemlja raka".
U 2020. godini u svijetu će biti 19,29 milijuna novih slučajeva raka, od čega će 4,57 milijuna biti novooboljelih od raka u Kini, s 2,48 milijuna muškaraca i 2,09 milijuna žena, što će činiti 23,7% globalnog tereta raka, a broj novih slučajeva raka daleko premašuje broj novih slučajeva raka u ostatku svijeta. U 2020. godini prijavljeno je 9,96 milijuna smrtnih slučajeva od raka u svijetu, od čega je 300 milijuna umrlo u Kini, s 1,82 milijuna muškaraca i 1,18 milijuna žena, što čini 30% globalnih smrti od raka.
Predviđa se da će se globalno opterećenje rakom povećati za 50% 2040. u usporedbi s 2020., dok će broj potpuno novih slučajeva raka dosegnuti gotovo 30 milijuna, zbog sve većeg starenja stanovništva.
S obzirom na tako veliki broj pobola i smrtnosti, hitno je potreban razvoj učinkovitih antitumorskih lijekova koji mogu poboljšati trenutni stadij liječenja tumora, kao i produljiti preživljenje pacijenata, što je sada postalo jedan od primarnih ciljeva svjetskih razvijača novih lijekova. Tijekom proteklih desetljeća, ciljane terapije su dobile sve veću pozornost istraživača zbog svoje kontrolirane učinkovitosti i sigurnosti liječenja. Antitijela koja su prirodno prisutna u imunološkom sustavu tijela, a lijekovi s antitijelima prirodno su postali jedno od žarišta istraživanja. Sudeći po globalnoj listi prodaje lijekova posljednjih godina, lijekovi vezani s protutijelima razvijaju se iznimno brzo i pokazuju dobre tržišne izglede.
Lijek povezan s protutijelima (ADC) nova je vrsta visoko učinkovitih biofarmaceutika koji povezuje protutijela s biološki aktivnim citotoksičnim opterećenjem malih molekula putem poveznica, što je jedna od klasa lijekova koje se u onkologiji posljednjih godina brže razvijaju, a sada je postala vrući smjer u istraživanju i razvoju antitumorskih lijekova, otvarajući novo poglavlje u liječenju tumora.
Među njima, protutijela mogu prepoznati tumorske antigene s visokom specifičnošću, a nakon intravenske primjene, lijekovi se distribuiraju u tumorska tkiva kroz cirkulaciju i vežu se na površinske antigene tumora. Kompleksi ADC-a i antigena podvrgavaju se endocitozi, internalizirajući citotoksično opterećenje malih molekula koje prenose u tumorske stanice, prenose se u lizosome kako bi se oslobodili u vrlo učinkovitom i aktivnom obliku, koji inducira apoptozu stanica raka oštećenjem DNA ili inhibicijom sinteze mikrotubula. Zbog dvostruke prednosti visokog ciljanja lijekova s monoklonskim protutijelima i visoke aktivnosti citotoksičnosti u tumorskim tkivima, ADC lijekovi mogu učinkovito ubiti i ozlijediti tumorske stanice, s manjim nuspojavama od kemoterapijskih lijekova i boljom učinkovitošću od tradicionalnih lijekova protiv tumora s protutijelima, što je žarište istraživanja i razvoja inovativnih lijekova protiv tumora posljednjih godina.
Proces proizvodnje ADC lijekova
Proces proizvodnje i pripreme ADC-a je složen, u skladu s različitim metodama i procesima spajanja, cjelokupni proces može se grubo podijeliti u tri koraka: proizvodnja monoklonskih protutijela, proizvodnja citotoksičnog lijeka/linkera i proizvodnja matične otopine i pripravka ADC-a.
Proizvodnja monoklonskih antitijela: Molekule antitijela su ključne komponente ADC lijekova, a njihova je aktivnost ključna za učinkovitost lijeka. U procesu proizvodnje najprije je potrebno aktivirati molekulu antitijela. Kemijske metode, kao što je upotreba aktivatora (npr. sulfonata) ili tehnika inženjeringa rekombinantnih antitijela, obično se koriste za spajanje specifičnih funkcionalnih skupina molekule antitijela s povezivačima ili toksinima. Aktivirana molekula protutijela ima veću reaktivnost i može se specifično vezati na ciljni antigen.
Citotoksični lijekovi/proizvodnja povezivača: Spajanje povezivača-toksina na protutijelo jedan je od ključnih koraka u pripremi ADC lijekova. Linker je kemikalija koja povezuje protutijelo s molekulom toksina, obično spoj s visokim afinitetom, visokom stabilnošću i niskom toksičnošću. Molekula toksina se koristi za ubijanje ciljne stanice ili inhibiciju njezina rasta. Preko uloge poveznice premošćivanja, molekule antitijela i toksina se spajaju kako bi formirale aktivni sastojak lijeka ADC. Strategija i proces reakcije spajanja, koji određuju ključne atribute kvalitete kao što su količina punjenja lijeka i način distribucije punjenja lijeka, izravno su povezani s učinkovitošću i sigurnošću ADC lijekova. Idealna strategija ili tehnologija spajanja ADC-a mora imati sljedeće karakteristike: A. Kemijske veze ili skupine u veznom dijelu antitijela i male molekule trebaju biti dovoljno stabilne da osiguraju njihovu stabilnost u cirkulacijskom sustavu; B. Mjesto spajanja neće interferirati s funkcijom protutijela, posebno specifičnošću i visokim afinitetom vezanja na ciljni antigen; C. Reakcija uključena u proces spajanja mora biti dovoljno selektivna i reaktivna, au isto vrijeme, trebalo bi biti lako kontrolirati punjenje lijekom i distribuciju punjenja lijeka.
Trenutne tehnologije spajanja ADC mogu se općenito klasificirati u dvije kategorije. Jedna je tehnologija spajanja (spajanje koje nije specifično za mjesto) posredovana korištenjem prirodno reaktivnih aminokiselinskih ostataka u sekvenci protutijela (npr. amino skupina bočnog lanca površinskog lizina i poštedna skupina međulančane disulfidne veze redukcija), koju usvaja 13 vrsta ADC lijekova koji su trenutno na tržištu; Druga vrsta tehnologije spajanja je uvođenje reaktivne skupine u specifično mjesto protutijela pomoću kemijske modifikacije, tehnologije genetskog inženjeringa ili modifikacije enzima, a zatim spajanje s malom molekulom toksina kako bi se ostvarila tehnologija spajanja specifična za mjesto (ciljano spajanje) . Takve tehnike uključuju projektirano umetanje mjesta cisteina, umetanje mjesta neprirodnih aminokiselina, spajanje posredovano enzimima i N-glikozilacijom i tako dalje.
ADC zaliha i proizvodnja pripravaka: Završni korak u pripremi ADC lijekova je izvođenje ADC zaliha i proizvodnja pripravaka. Korak pročišćavanja uklanja nevezana antitijela, poveznice i molekule toksina, kao i nečistoće i nusproizvode nastale tijekom procesa reakcije. Proces pročišćavanja obično koristi različite kromatografske tehnike (npr. gel kromatografiju, kromatografiju ionske izmjene itd.) i tehnike filtracije (npr. ultrafiltraciju, nanofiltraciju itd.). Nakon pročišćavanja, traženi ADC lijek karakterizira visoka čistoća i niska razina nečistoća te može zadovoljiti potrebe kliničkog liječenja.
Kao što se može vidjeti iz dijagrama toka proizvodnje i pripreme lijeka ADC, bilo da se radi o pripremi monoklonskih protutijela, povezivanju opterećenja ili proizvodnji matičnih otopina i pripremi ADC-a, sve ih treba dovršiti tehnologijom membranske filtracije ( bistrenje fermentacijskih bujona, zamjena pufera, penetracija ultrafiltracije i aseptična filtracija, itd.).
Guidling Technology je nacionalno visokotehnološko poduzeće koje se fokusira na biofarmaceutike, staničnu kulturu, pročišćavanje i koncentraciju biomedicine, dijagnozu i industrijske tekućine. Uspješno smo razvili centrifugalne filtarske uređaje, kazete za ultrafiltraciju i mikrofiltraciju, filtar za viruse, TFF sustav, dubinski filtar, šuplja vlakna itd. Koji u potpunosti zadovoljavaju scenarije primjene biofarmaceutike, stanične kulture itd. Naše membrane i membranski filtri naširoko se koriste u koncentraciji, ekstrakciji i odvajanju predfiltracije, mikrofiltracije, ultrafiltracije i nanofiltracije. Naše brojne linije proizvoda, od male laboratorijske filtracije za jednokratnu upotrebu do proizvodnih filtracijskih sustava, ispitivanja sterilnosti, fermentacije, kulture stanica i više, zadovoljavaju potrebe testiranja i proizvodnje. Guidling Technology raduje se suradnji s vama!